Studio del ruolo della (dis)funzione mitocondriale nella neurogenesi e nelle malattie genetiche rare del neurosviluppo

La Sindrome di Leigh (LS) e la sua variante a trasmissione materna (Maternally Inherited Leigh Syndrome, MILS) sono malattie mitocondriali pediatriche caratterizzate da gravi lesioni del sistema nervoso centrale e decorso rapidamente progressivo. Sebbene siano tradizionalmente considerate patologie neurodegenerative a esordio precoce, evidenze recenti indicano che la disfunzione mitocondriale primaria possa compromettere i programmi di neurogenesi, ostacolando la corretta maturazione neuronale già nelle fasi iniziali dello sviluppo. In modelli cellulari e organoidi, alterazioni del metabolismo mitocondriale impediscono l’attivazione dei programmi trascrizionali necessari alla morfogenesi neuronale, determinando la persistenza di fenotipi immaturi e disorganizzati. Questi risultati suggeriscono che le sindromi mitocondriali pediatriche possano essere interpretate anche come disordini della neurogenesi, oltre che della degenerazione neuronale. L’obiettivo del progetto è definire i meccanismi attraverso cui la disfunzione mitocondriale altera i processi di sviluppo del sistema nervoso. A questo scopo, verranno impiegati approcci integrati su modelli sperimentali cellulari, organoidi e diversi modelli animali con disfunzioni mitocondriali genetiche, tra cui il suino, che rappresenta un paradigma particolarmente rilevante per lo studio dei difetti neuroevolutivi. L’obiettivo finale è chiarire come la funzione mitocondriale condizioni la neurogenesi e stabilire il suo ruolo nell’eziologia delle malattie neuroevolutive rare.