Stimolazione farmacologica del metabolismo mitocondriale per promuovere lo sviluppo neuronale nella Sindrome di Allan-Herndon-Dudley

La Sindrome di Allan-Herndon-Dudley (AHDS) è una rara patologia X-linked caratterizzata da grave compromissione neurocognitiva e motoria, causata da mutazioni del gene SLC16A2 che codifica per il trasportatore MCT8, indispensabile per l’ingresso dell’ormone tiroideo attivo (T3) nel sistema nervoso centrale. La carenza di T3 a livello cerebrale altera profondamente i processi di neurogenesi, mielinizzazione e formazione delle sinapsi, determinando difetti irreversibili nello sviluppo del sistema nervoso. Il T3 svolge un ruolo cruciale nella regolazione del metabolismo mitocondriale, un passaggio essenziale per sostenere l’elevato fabbisogno energetico delle cellule progenitrici durante il differenziamento. Evidenze recenti, incluse quelle generate dal nostro gruppo, dimostrano che la carenza di T3 compromette la funzione mitocondriale con conseguente riduzione della maturazione neuronale. Al contrario, la stimolazione farmacologica del metabolismo mitocondriale può favorire la maturazione neuronale anche in assenza di T3, suggerendo che la modulazione di questo pathway rappresenti una potenziale strategia terapeutica. Sulla base di questi presupposti, il nostro progetto mira a raccogliere prove precliniche sull’efficacia della modulazione del metabolismo mitocondriale come approccio innovativo per l’AHDS. Attraverso modelli cellulari e modelli murini della malattia, intendiamo valutare l’impatto di molecole capaci di potenziare la biogenesi e l’attività mitocondriale sulla maturazione neuronale, nonché la loro capacità di raggiungere il sistema nervoso centrale e migliorare i fenotipi patologici.