CureMILS – Una strategia basata su riprogrammazione cellulare per il riposizionamento di farmaci nei pazienti con sindrome di Leigh a trasmissione materna 

CureMILS è un progetto di ricerca innovativo finanziato da E-Rare ERA-Net con un budget di 2,4 milioni di euro (2021–2024), coordinato dal Prof. Alessandro Prigione (Heinrich Heine University) con la dott.ssa Emanuela Bottani nel ruolo di Early Career Principal Investigator. La sindrome di Leigh a trasmissione materna (MILS) è una grave malattia neurodegenerativa ad esordio precoce che colpisce circa 1 neonato su 100.000. È più comunemente causata da varianti patogene del gene MT-ATP6, che codifica per una subunità dell’ATP sintasi mitocondriale, essenziale per la produzione di energia cellulare. Attualmente non esistono terapie mirate approvate per MILS. La scoperta di nuovi trattamenti è ostacolata dall'attuale difficoltà di manipolare il DNA mitocondriale, che limita la creazione di modelli di malattia accurati. Attraverso un approccio di riprogrammazione cellulare, CureMILS ha sviluppato modelli neuronali specifici del paziente, inclusi colture 2D e organoidi cerebrali 3D, per studiare le conseguenze biochimiche e strutturali delle mutazioni in MT-ATP6. Questi modelli hanno permesso di effettuare lo screening di oltre 5.500 farmaci approvati dalla FDA, nell’ottica di un rapido riposizionamento farmacologico. Questa strategia ha portato all’identificazione del sildenafil come candidato promettente per il trattamento della MILS. Sulla base di incoraggianti risultati preclinici, sono stati condotti trattamenti in pazienti in regime di uso compassionevole, che hanno supportato l’ottenimento della designazione di farmaco orfano (Orphan Drug Designation, ODD) per il sildenafil nella Sindrome Leigh. Questo traguardo apre la strada a un trial clinico multinazionale volto a valutarne il potenziale terapeutico. Oltre al suo impatto diretto sulla MILS, CureMILS rappresenta un modello replicabile per accelerare lo sviluppo di terapie per altre malattie neuro-metaboliche rare, combinando modelli cellulari derivati da pazienti con strategie avanzate di riposizionamento farmacologico e approcci multi-omici.